Analgetické a antipyretické účinky kyseliny 4-hydroxyisoftalové

4-HYDROXYISOPHTHALIO Acidje vedlejším produktem výroby kyseliny salicylové Kolbe-Schmittovou reakcí a bylo zjištěno, že je hlavní složkou'hnědého prachu' zbytky z procesu sublimace pro čištění kyseliny salicylové1 • Analýza typického vzorku'hnědého prachu' ukázal, že obsahuje 10 procent kyseliny salicylové, 82 procent 4-hydroxyisoftalové a 3 procenta 2-hydroxyisoftalových kyselin spolu s určitým anorganickým materiálem.

Z tohoto zdroje je tak potenciálně dostupné značné množství kyseliny 4-hydroxyisoftalové, jejíž chemie je zkoumána v rámci výzkumného programu Kolbe-Schmittovy reakce v Chemical Research Laboratory•. Na základě zvážení její strukturní podobnosti s kyselinou salicylovou bylo v Chemical Research Laboratory navrženo, že kyselina 4-hydroxyisoftalová by také mohla mít podobné farmakologické vlastnosti. V únoru 1954 proto bylo ve Ware zahájeno farmakologické vyšetřování a vzhledem k tomu, že nálezy byly příznivé, byly provedeny také biochemické studie.

V počátečních experimentech byly léky podávány intraperitoneální cestou, aspirin a deriváty kyseliny ftalové byly suspendovány v 5% arabské gumě. V analgetických testech byla použita zjednodušená forma analgeziometru Greena, Younga a Godfreye3, který měří odezvy ve smyslu tlaku, aplikovaného na špičku ocasu, potřebného k vyvolání pískání u mladé krysy. Tato metoda ukázala, že kyselina 4-hydroxyisoftalová má nepochybně analgetické vlastnosti, její střední účinná dávka je 303 (limity 261-353) mgm. na kgm. Ve srovnávacích testech vykazoval 4,1 (limity 3,2-5,5) procenta aktivity kodeinu. Střední letální dávka (LD50) pro mladé potkany byla 1 071 (limity 968-1 185) mgm. na kgm., a dávka 600 mgm. na kgm. byl tolerován všemi osmdesáti sedmi krysami, které jej dostaly. Srovnání LD50 kyseliny 4-hydroxyisoftalové s odpovídajícími publikovanými hodnotami pro kodein4 ukazuje, že má asi 10 procent toxicity kodeinu. Ve srovnání s kyselinou 4-hydroxyisoftalovou byl aspirin toxičtější a méně účinný. LD50 byla 541 (limity 485-603) mgm. na kgm., a dávka 300 mgm. na kgm., který byl tolerován všemi krysami, nevykazoval žádný analgetický účinek, ačkoli se zdálo, že vyšší dávky ano. Ve srovnávacích testech antipyretické aktivity u králíků bylo zjištěno, že kyselina 4-hydroxyisoftalová byla přibližně stejně účinná jako aspirin v boji proti horečkám způsobeným přípravkem pyrogenu z Proteus vulgaris.

Vzhledem k tomu, že kyselina 4-hydroxyisoftalová slibovala, že bude mít klinickou hodnotu podobného typu, ale vyšší než aspirin, byl proveden test chronické toxicity podáváním léku v 0,5 a 1,0 procentech ve stravě myším po dobu období čtrnácti týdnů. V tomto experimentu vykazoval velmi nízkou toxicitu, stejného řádu jako aspirin, který byl použit jako reference. Analgetické testy byly také provedeny s kyselinami 2-hydroxyisoftalovou, ftalovou, tereftalovou a isoftalovou. 2-hydroxykyselina byla přibližně stejně účinná jako 4-hydroxy, zatímco nesubstituované kyseliny vykazovaly slabou aktivitu.

Předběžné výzkumy vylučování kyseliny 4-hydroxyisoftalové u potkanů ​​ukázaly, že během 24 hodin. asi 40 procent z 10-mgm. dávka podaná žaludeční sondou byla vyloučena v nezměněné podobě močí a asi 25 procent ve stolici. Metoda odhadu byla založena na červenofialovém zbarvení vzniklém, když se kyselina nechala reagovat s dusičnanem železitým. Kyselá hydrolýza nedokázala zvýšit množství volné kyseliny 4-hydroxyisoftalové, což naznačuje nepřítomnost určitých konjugovaných forem v moči, zatímco nepřítomnost dalších možných metabolitů, jako je kyselina salicylová, p-hydroxybenzoová a gentisová, byla prokázána pomocí papíru. elektroforéza. Probíhají klinické studie, které by zkoumaly možné terapeutické aplikace těchto zjištění.